西斯廷教堂装饰的第一阶段是天花板的蓝漆，上面点缀着镀金的星星，并围绕着凸出部分的建筑细节进行装饰。1503年，教皇朱理二世取得圣彼得王位后，便想把整个意大利归在他的教权统治下。他要改建梵蒂冈，兴修圣彼得大教堂，装饰豪华的罗马宫廷，便请来了建筑家布拉曼特。5年后，教皇为纪念其叔父西克斯特四世，请布拉曼特重建西斯廷小教堂，尔后又把米开朗基罗召来罗马，要他涂掉教堂内的旧壁画，为其重绘天顶上的壁画。

天顶全部画稿完成后，他决定让助手来完成一部分绘制任务。但这些助手一开始就令米开朗基罗不满，于是再度抹掉已画上的部分，由他独自一人来完成全部天顶画。在这间短廊式的500多平方米的天顶上，画家要完成全部壁画加上装饰，时间长达4年5个月，除了配制颜料的助手外，没有第二个人上去帮助他，其绘画工程之浩大和艰巨性甚难想象。

1508年5月，米开朗琪罗开始作画，并命名为《创世纪》，直到1512年10月31日那幅全长40米宽14米的巨画终于完成，整幅画面覆盖着天花板上。《创世纪》为天花板上的天顶画，面积300平方米，由9幅中心画面组成。画中的343个人物，个个都是理想化、英雄化、大力士型的，充分表现了人体的力量美。“此幅穹顶画描绘了旧约中创世纪的9个场景。场面宏大，气势恢宏，人物众多。 而西斯廷教堂也正因拥有了米开朗基罗最有最有代表性的两大巨制壁画《创世纪》和《最后的审判》而闻名于天下。

西斯廷教堂的天花板修复工程于1984年11月7日开始。修复完成后，教堂于1994年4月8日重新向公众开放。在西斯廷教堂的修复工作中，最令人关注的是由米开朗基罗绘制的天花板。

上世纪末对天顶进行了两次大清洗。一些人物的衣服连同尘土和污垢一起给冲了下来，现在人物的衣服是后来添画上去的。清洗过后，这些画恢复了明亮的色彩。